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【技術】N-芳基吡唑衍生物的連續合成

 發布時間:2020-05-14 點擊量:1028

01研究背景

吡唑在許多藥物中是關鍵的藥效基團。1969年從鏈霉菌中分離出的吡唑衍生物(1)具有廣譜抗病毒活性。多種重磅藥物塞來昔布(2,Celebrex),利莫那班(3,Acomplia),西地那非(4,Viagra)和近批準的肺癌藥物克唑替尼(5,Xalkori)具有吡唑亞結構。

Figure 1具有吡唑結構部分的化合物

目前已經開發出許多用于合成吡唑方法。其中,通過肼與1,3-二羰基化合物或其替代物的環縮合反應直接吡唑較為常見(Scheme 1)。

由于存在商業供應的原料酮胺和肼使得knorr反應成為制備吡唑吸引力的方法之一。課題組在合成N-芳基吡唑6時深入研究了反應過程中的關鍵中間體。

傳統反應中經重氮化反應、還原反應、縮合反應合成目標吡唑衍生物。此過程存在一些需要解決的問題:

1:化合物9由于合成過程中產生錫的氧化物分離純化困難

2:縮合過程形成咔唑異構體,需柱層析純化;

3:高活性中間體重氮8和肼9小規模合成相對簡單,DSC顯示規模放大時存在很大安全隱患。

因此,課題組集中精力開發連續流以解決安全問題。

 

間歇反應轉化為連續反應

 

對每步反應進行探索,設計適合連續化的反應條件。

1:重氮鹽苯胺7在以下水溶液(NaNO2,HCl)或非水(t-BuONO,BF3·THF)條件反應很好。

 

2:SnCl2還原是反應過程中不可替代的,而重氮鹽化合物8直接進行還原會由于形成重氮鹽過程中雜質導致還原收率很低。另外SnCl2使用產生的副產物導致反應后產生乳白混合物,不利于連續化實現,而強酸強堿條件氧化錫可溶解,但是不利于兩性化合物9和化合物6分離。

 

3:甲基保護的苯胺衍生物作為起始原料,具有更清潔的過程和更方便的肼15或吡唑16的分離。

 

根據做的這些研究,課題組設計出了適合連續化的合成路線圖 Scheme 3。

經過優化后連續合成流程圖如下

反應裝置包括1:兩臺具有無閥旋轉和往復功能的計量泵輸送原料,2:兩組不銹鋼T型混合器, 3:PTFE管式反應器,4:提供100PSI的自動壓力控制器,5:在線分離CSTR裝置,6:接收裝置。

此反應裝置運行兩次,800-1000 g的投料量,化合物6的總收率為 51-55%。

此反應在運行前需要遵循(1)使用的所有管道和配件在實驗溫度時應耐受更高的壓力。確??梢栽诔惺芨哌_250psi的壓力下無泄漏。(2)盡管安裝了自動背壓裝置,在100psi運行壓力下仍嚴密監控設備的運行。(3)如果由于固體團聚而形成壓力,需立即用水進行沖洗且避免暴露在空氣中。

化合物15完全轉化至吡唑16,除去水相,有機相用6N NaOH水溶液洗滌,濃縮。粗產物使用PhBCl2在甲苯中進行脫甲基得到吡唑終產物。

 

課題組實現了重要中間體吡唑的連續化多步合成,實現了間歇與連續化的轉化,提高了重氮中間體的合成安全性及公斤級規模的驗證試驗。

 

03總結

 

  1. 課題組證實了連續流技術能夠實現N-芳基吡唑衍生物。

 

  1. 該連續流工藝的主要優勢在于實現了間歇與連續化的轉化,提高了重氮中間體的合成安全性及公斤級規模的驗證試驗。

 

  1. 經過優化后連續合成流程圖如下

反應裝置包括:1:兩臺具有無閥旋轉和往復功能的計量泵輸送原料,2:兩組不銹鋼T型混合器,3:PTFE管式反應器,4:提供100PSI的自動壓力控制器,5:在線分離CSTR裝置,6:接收裝置。

文章摘自:dx.doi.org/10.1021/op300209p | Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 2031-2035 

 

歐世盛連續流技術

歐世盛(北京)科技有限公司是一家以實驗室分析儀器研發、制造及技術服務為底蘊的企業,擁有多名技術專家組成的科研團隊。公司致力于流動化學核心部件、儀器整機、控制軟件的開發、生產、銷售及整體解決方案。

 

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